Sintesis Hormon Tiroid
ORGANIFIKASI, COUPLING, STORAGE, RELEASE
Setelah iodida masuk ke tiroid, ia dijebak dan ditranspor menuju membrane apical dari sel folikular tiroid, dimana iodide akan dioksidasi dalam reaksi organifikasi yang melibatkan TPO dan hydrogen peroksida. Atom iodine reaktif ditambahkan ke residu tirosil tertentu di dalam Tg, sebuah protein dimerik besar yang terdiri dari 2769 asam amino. Iodotirosin di dalam Tg kemudian dipasangkan (proses coupling) melalui hubungan ether dalam sebuah reaksi yang juga dikatalisis oleh TPO. Baik T4 atau T3 dapat diproduksi lewat reaksi ini, tergantung jumlah atom iodine yang terdapat dalam iodotirosin. Setelah coupling, Tg dikembalikan ke dalam sel tiroid, dimana ia diproses di dalam lisosom untuk melepaskan T4 dan T3. Mono dan diiodotirosin (MIT, DIT) yang tidak berpasangan dideiodinasi oleh enzim dehalogenase, dengan demikian terjadi pengolahan kembali beberapa iodide yang tidak dikonversi menjadi hormone tiroid.
Gangguan sintesis hormon tiroid adalah penyebab langka hipotiroidisme kongenital. Sebagian besar gangguan ini disebabkan oleh mutasi resesif di TPO atau Tg, tetapi cacat juga telah diidentifikasi dalam TSH-R, NIS, pendrin, generasi hidrogen peroksida, dan dehalogenase. Karena cacat biosintesis, kelenjar tidak mampu mensintesis jumlah hormon yang cukup, yang menyebabkan TSH meningkat dan gondok besar.
TSH mengatur fungsi kelenjar tiroid melalui TSH-R, tujuh pasang reseptor G protein transmembran (GPCR). TSH-R digabungkan ke subunit protein stimulator G (Gs), yang mengaktifkan adenilat adenylyl, yang menyebabkan peningkatan produksi siklik AMP. TSH juga merangsang turnover phosphatidylinositol dengan mengaktifkan fosfolipase C. Peran fungsional TSH-R ditunjukkan oleh konsekuensi dari mutasi yang terjadi secara alami. Mutasi hilang-fungsi resesif menyebabkan hipoplasia tiroid dan hipotiroidisme kongenital. Mutasi peningkatan-fungsi dominan menyebabkan hipertiroidisme sporadis atau familial yang ditandai dengan gondok, hiperplasia sel tiroid, dan fungsi otonom. Sebagian besar mutasi aktivasi tersebut terjadi dalam domain transmembran reseptor. Mereka diperkirakan menyerupai perubahan konformasional disebabkan oleh pengikatan TSH atau interaksi dari thyroid-stimulating imunoglobulin (TSI) pada penyakit Graves '. Mutasi TSH-R aktivasi juga terjadi sebagai peristiwa somatik dan menyebabkan seleksi klonal dan perluasan dari sel folikel tiroid yang terkena dampak.
FAKTOR-FAKTOR LAIN YANG MEMPENGARUHI SINTESIS DAN PELEPASAN HORMON
Meskipun TSH adalah hormon pengatur yang dominan terhadap pertumbuhan dan fungsi kelenjar tiroid, berbagai faktor pertumbuhan, yang paling banyak diproduksi secara lokal di kelenjar tiroid, juga mempengaruhi sintesis hormon tiroid. Seperti insulin-like growth factor I (IGF-I), faktor pertumbuhan epidermal, transforming growth factor (TGF-), endothelins, dan berbagai sitokin. Peran kuantitatif faktor-faktor ini tidak dipahami dengan baik, tetapi mereka penting dalam kondisi penyakit tertentu. Pada acromegaly, misalnya, peningkatan kadar hormon pertumbuhan dan IGF-I berhubungan dengan gondok dan predisposisi terjadinya multinodular goiter (MNG). Sitokin tertentu dan interleukin (ILS) yang diproduksi dalam hubungannya dengan penyakit tiroid autoimun menginduksi pertumbuhan tiroid, sedangkan yang lain mengarah ke apoptosis. Kekurangan yodium meningkatkan aliran darah ke tiroid dan meregulasi NIS, merangsang penyerapan yang lebih efisien. Kelebihan iodida secara sementara menghambat organifikasi iodida tiroid, sebuah fenomena yang dikenal sebagai efek Wolff-Chaikoff. Pada individu dengan tiroid yang normal, kelenjar lolos dari efek penghambatan dan organifikasi iodida berlanjut; tindakan supresif iodida tinggi dapat menetap pada pasien dengan penyakit tiroid autoimun yang mendasarinya.
Transport dan Metabolisme Hormon Tiroid
SERUM BINDING PROTEINS
T4 disekresi dari kelenjar tiroid sekitar 20x lipat lebih banyak dibanding T3. Keduanya berikatan dengan protein plasma, termasuk dengan thyroxine-binding globulin (TBG); transthyretin (TTR, juga dikenal sebagai thyroxine-binding prealbumin atau TBPA); dan albumin. Protein plasma pengikat meningkatkan pool dari hormone yang bersirkulasi, memperlambat eliminasi hormone, dan bisa mengatur pengantaran hormone ke jaringan yang khusus. Konsentrasi TBG relatif rendah (1-2 mg/dL), tapi, karena afinitasnya tinggi terhadap hormone tiroid (T4>T3), TBG membawa sekitar 80% jumlah hormone yang terikat. Albumin memiliki afinitas terhadap hormone tiroid yang relatif rendah tapi memiliki konsentrasi plasma terbesar (~3,5 g/dL), dan mengikat 10% T4 dan 30% T3. TTR membawa sekitar 10% T4 dan sedikit T3.
Ketika pengaruh protein-protein pengikat yang beragam ini dikombinasikan, sekitar 99,98% T4 dan 99,7% T3 diikat oleh protein. Karena T3 kurang terikat kuat dibanding T4, fraksi T3 yang tidak terikat lebih besar dari T4 tak terikat, tapi hanya sedikit T3 tak terikat di sirkulasi karena ia dihasilkan dalam jumlah lebih kecil dan dibersihkan lebih cepat daripada T4. Konsentrasi hormone yang tak terikat atau bebas adalah ~2 x 10-11 M untuk T4 dan ~6x10-12 untuk T3. Hormon yang bebas diketahui secara biologis terdapat di jaringan, walaupun penemuan megalin sebagai transporter selular dari steroid pengikat protein meningkatkan kemungkinan sistem transport yang berbeda untuk hormone yang terikat maupun tidak. Mekanisme homeostasis yang mengatur axis tiroid diarahkan untuk penjagaan konsentrasi normal dari hormone yang bebas.
DEIODINASES
T4 dapat dianggap sebagai prekursor untuk T3 yang lebih poten. T4 dikonversi ke T3 oleh enzim deiodinase. Deiodinase tipe I, yang terletak terutama di tiroid, hati, dan ginjal, memiliki afinitas relatif rendah untuk T4. Deiodinase tipe II memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk T4 dan ditemukan terutama di kelenjar hipofisis, otak, lemak coklat, dan kelenjar tiroid. Ekspresi deiodinase tipe II memungkinkan untuk mengatur konsentrasi T3 lokal, sebuah properti yang mungkin penting dalam konteks levothyroxine (T4) pengganti. Deiodinase tipe II juga diatur oleh hormon tiroid; hipotiroid menginduksi enzim, menghasilkan peningkatan konversi T4 ke T3 pada jaringan seperti otak dan pituitari. Konversi T4 à T3 terganggu dengan berpuasa, penyakit sistemik atau trauma akut, agen kontras oral, dan berbagai obat-obatan (misalnya, propylthiouracil, propranolol, amiodaron, glukokortikoid). Deiodinase tipe 3 menginaktivasi T4 dan T3 dan merupakan sumber yang paling penting dari reverse T3 (RT3). Hemangioma massif yang mengekspresikan deiodinase tipe III adalah penyebab langka hipotiroidisme pada bayi.
Kerja Hormon Tiroid
TRANSPORT HORMON TIROID
Hormon tiroid yang bersirkulasi memasuki sel dengan difusi pasif dan melalui transporter 8 monocarboxylate (MCT8) yang diidentifikasi pada pasien dengan defisit neurologis multipel dan kelainan fungsi tiroid (T4 rendah, TSH tinggi, T3 tinggi). Setelah masuk sel, hormon tiroid bertindak terutama melalui reseptor nuklear, meskipun mereka juga merangsang membran plasma dan respon enzimatik mitokondria.
RESEPTOR NUKLEAR HORMON TIROID
Hormon tiroid berikatan dengan afinitas tinggi terhadap reseptor hormon tiroid (TRs) nuclear alfa dan beta. Kedua TR diekspresikan dalam sebagian besar jaringan, tetapi tingkat ekspresi relatif mereka bervariasi antara organ; TR alfa sangat berlimpah di otak, ginjal, gonad, otot, dan jantung, sedangkan ekspresi TR beta adalah relatif tinggi di hipofisis dan hati. Kedua reseptor ini secara bervariasi disusun untuk membentuk isoform unik. Isoform TR beta 2, yang memiliki terminal amino yang unik, secara selektif diekspresikan dalam hipotalamus dan hipofisis, di mana ia memainkan peran dalam kontrol umpan balik dari aksis tiroid. Isoform TR alfa 2 berisi terminal karboksi unik yang menghalangi pengikatan hormon tiroid sehingga dapat berfungsi untuk memblokir aksi isoform TR lainnya.
TRs mengandung DNA-binding domain sentral dan ligand-binding domain C-terminal. Mereka mengikat urutan DNA spesifik, yang disebut respon elemen tiroid (Tres), di daerah promotor gen target. Reseptor berikatan sebagai homodimers atau, lebih sering, sebagai heterodimer dengan reseptor asam retinoat X (RXRs). Reseptor yang diaktifkan dapat menstimulasi transkripsi gen (misalnya, rantai berat myosin) atau menghambat transkripsi (misalnya, TSH-subunit gen), tergantung pada sifat dari unsur-unsur regulasi dalam gen target.
Sumber: Harrison Principles of Internal Medicine 17th Edition
0 komentar:
Posting Komentar